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化学治疗药物作业
  抗菌药物作用机制与细菌耐药机制
    抗菌药物作用机制
      抑制细胞壁黏肽合成
        G-细菌细胞壁主要成分为粘肽
        青霉素、头孢菌素、万古霉素、杆菌肽环丝氨酸、磷霉素等，分别抑制粘肽合成的不同环节，使细胞壁残缺不全，失去保护菌体的功能
        青霉素d对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱
      增加胞质膜通透性
        多肽类
          多粘菌素B、E等化学结构中含有带正电的游离氨基，可与胞膜中磷脂的带负电的磷酸根结合使胞膜受损，增加细菌胞浆膜的通透性，胞内物质外漏而死亡
          由于G+菌胞膜含磷脂少，故只对G-菌有效，且对繁殖期、静止期细菌均有杀灭作用
        多烯类
          制霉菌素、两性霉素等可与真菌细胞膜上的固醇类结合，使胞膜的正常成分排列混乱，增加膜的通透性，胞内物质外漏而死亡
          对x细菌无效，对人畜及支原体均有毒
      抑制核酸合成
        新生霉素、灰黄霉素、利福平及几种抗肿瘤抗生素
        阻碍DNA转录，抑制RNA合成，最后影响蛋白质合成
          磺胺类药物
            抑制细菌叶酸的代谢
          喹诺酮类
            抑制DNA回旋酶
          RFP
            抑依赖DNA的RNA多聚酶
          抑制DNA、RNA的合成
      抑制蛋白合成
        氨基糖苷类、利福梅素类
        链霉素
          抑制菌体蛋白质合成起始与中止阶段。在肽链延长过程中，链霉素与核蛋白结合后，可导致密码翻译错误，使氨基酸错误结合，形成正常菌体不存在的异常蛋白，导致细菌死亡
        四环素类
          破坏多聚核糖体的形成而抑制蛋白合成；同时还能结合菌体内多价金属离子而影响菌体酶的活性
        氯霉素、林可霉素类
          抑制肽酰基转移酶的转肽反应，使肽链无法延长
        大环内酯类
          抑制肽酰基转移酶的转肽反应，以及由移位酶催化的移位反应，使肽链无法延长
    细菌耐药机制
      细菌耐药性：细菌与药物多次解除后，对药物敏感性下降甚至消失
        固有耐药性
          由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性
            e.g.肠杆菌对霉素的耐药
        获得耐药性
          大多由质粒介导，亦可由染色体介导产生的耐药性
            e.g.金葡菌对青霉素的耐药
      耐药机制
        产生灭活酶
          水解酶
            β-内酰胺酶
              青霉素型：水解青霉素类
              头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类
          合成酶（钝化酶）
            乙酰化酶
            磷酸化酶
            核苷化酶
            将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活
        改变靶位结构
          改变靶蛋白结构
          增加靶蛋白数量
          生成耐药靶蛋白
        降低细胞膜的通透性
          使药物不易进入菌体内
            e.g.细菌对β-内酰胺类药物、四环素类药物耐药
        改变代谢途径
          e.g.耐磺胺类药物的细菌自身产生PABA/直接利用叶酸转化为二氢叶酸
        主动流出作用/主动转运泵作用
          e.g.耐喹诺酮类药物、大环内酯类药物的细菌将这两种抗生素泵出菌体外
      耐药质粒在微生物间转移方式
        转化：耐药菌基因组合到敏感菌上
        转导：由噬菌体将耐药基因转给敏感菌
        接合：耐药菌与敏感菌直接接触
        易位（转座）：耐药基因从质粒到质粒、从质粒到染色体或从染色体到噬菌体
      耐药表现
        青霉素型
          发生缓慢且不稳定，停药后消失
        链霉素型
          发生迅速而持久，单向交叉耐药
        交叉耐药
          细菌对该种抗生素产生耐药后，对另一种抗生素也产生耐药
          多见于化学结构相似或同类抗生素
        多重耐药
  如何选用磺胺类药物
    不同感染部位用药类型不同
      全身感染
        肠道易吸收、作用强、不良反应较少的磺胺药
          短效（半衰期<10h）
            磺胺异噁唑（SIZ）
            磺胺二甲嘧啶（SMZ）
          中效（半衰期10~24h）
            磺胺嘧啶（SD）
            磺胺甲基异噁唑（SMZ）
          长效（半衰期>24h）
            磺胺邻二甲氧嘧啶（SDM）
      软组织与创面感染
        外用磺胺药
          磺胺米隆（SML）
          磺胺醋酰（SA）
          磺胺嘧啶银（SD-Ag）
      肠道感染
        肠道难吸收的磺胺药，可在肠道内形成较高的抑菌浓度
          PST
          SST
          SG
      泌尿道感染
        对泌尿道损害小的药物
          SIZ
          SMM
      原虫感染
        选择具有抗原虫作用的磺胺药
          SMM
          SDM
          SQ
    与抗菌增效剂合用达到杀菌效果
      e.g.甲氧苄胺嘧啶
    用量适当
      切忌随意加量或减量，按疗程用药。若用量过大，时间过长，会增大毒副作用，严重者引起中毒；用量过小，不仅起不到治疗作用，反而会使致病菌产生耐药性。由于磺胺类药物浓度必须显著高于对氨基苯甲酸的浓度才能有效，所以首次用量或第一天用量应加倍，之后用维持量
    一般情况x下，连用两天磺胺药物效果不明显时，应改用其他类抗菌药，以避免耐药菌产生以及消化道菌群失调
    对一种h磺胺类药物耐药时，不宜换用另一种磺胺类药物，而应选用其他种类抗菌药
    与普鲁卡因存在配伍禁忌
  氨基糖苷类与氟喹诺酮类药物作用特点
    氨基糖苷类
      抗菌谱相对较窄
        对G-杆菌活性高
        对G-球菌作用较差
        对G+作用较弱
          但金葡菌较敏感
        对厌氧菌无效
      存在明显抗菌后效应（PAE）
      内服极少吸收，半衰期较短
      细菌易产生钝化酶而耐药
    氟喹诺酮类
      抗菌谱广
        G-
        支原体
        G+
        绿脓杆菌
        衣原体
        强大的抗菌作用
      杀菌作用强
        在体外，很低的药物浓度即可显示高度的抗菌活性，临床疗效好
      吸收快，分布广
      抗菌作用独特，与其他抗菌药无交叉耐药性
      使用方便，不良反应小
        肝细胞损伤
          可能引起谷丙转氨酶（ALT）升高，但可逆
            环丙沙星尤为明显
        引起软骨发育不良
          幼龄动物与孕畜禁用
        尿液中可形成结晶
  抗生素药物的分类、应用与注意事项
    分类依据
      抗生素化学结构
    分类
      β-内酰胺类抗生素
        青霉素类抗生素
          分类
            天然青霉素
              青霉素G
            半合成青霉素
              阿莫西林
          为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的β-内酰胺环是抗菌活性基团
          G+G-，对大多数G-杆菌无效，对金葡菌产生的β-内酰胺酶不稳定
        头孢菌素类抗生素
          头孢噻夫
          广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
      氨基糖苷类抗生素
        天然氨基糖苷类
          链霉菌属
            链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素
          小单胞菌属
            庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星
        半合成氨基糖苷类
          阿米卡星、奈替米星、异帕卡星、阿贝卡星
      大环内酯类抗生素
        红霉素、泰乐菌素、替米考星、北里霉素
        与林克胺类有交叉耐药性
      四环素类抗生素
        土霉素、四环素、金霉素、多西环素等
        多西环素>金霉素＞四环素＞土霉素
        氢化骈四苯，可干扰青霉素的抗菌作用
      林克胺类抗生素
        林可霉素
      多肽类抗生素
        多粘菌素E、杆菌肽、维吉尼亚霉素、恩拉霉素等
        多粘菌素E仅对G-有用，其他则均对G+有用，细菌不易产生耐药性
      酰氨醇类药物
        氟苯尼考
        细菌产生耐药缓慢，同类药物之间有完全交叉耐药
      其他
        泰妙菌素
    合理应用及注意事项
      明确诊断
      合理用药
        根据药敏试验，结合病患实际
      调整剂量与疗程
      防止滥用
        杜绝不必要用药
        避免局部用药
        控制预防用药
        合理联合用药
      联合用药
        目的
          尽量利用药物的治疗效果，将不良反应降到最小
        指征
          病因未明的严重感染
          单一药物难以控制的严重感染或混合感染
          长期用单一药物易产生耐药性
          减少毒性较大的抗菌药剂量
          药物不易渗入的部位感染：如青霉素+SD预防流脑
        结果
          协同作用
            增强：1+1>2
            相加：1+1=2
          无关作用
            1+1=1
          拮抗作用
            1+1<1
        正确联合用药
          Ⅰ类繁殖期杀菌药
            青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类
          Ⅱ类静止期杀菌药
            氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类
          Ⅲ类快效抑菌药
            四环素类、氯霉素类、大环内酯类
          Ⅳ类慢效抑菌药
            磺胺类
        如何正确联合用药
          Ⅰ+Ⅱ：协同
          Ⅰ+Ⅲ：拮抗
            快速抑菌药会使细菌从繁殖期转变为静止期
          Ⅰ+Ⅳ：相加或无关
          Ⅱ+Ⅲ：相加或协同
          Ⅱ+Ⅳ：相加或无关
          Ⅲ+Ⅳ：相加
    应用
      患者特点
        来势凶猛
        多重器官受损
        死亡率高
      病原学特点
        细菌感染多
        耐药菌株多
        G-多