# Clinical Content Standards **Проєкт:** OpenOnco **Документ:** Clinical Content Standards **Версія:** v0.1 (draft) **Статус:** Draft для обговорення з Clinical Co-Leads **Попередній документ:** CHARTER.md --- ## Мета документа Цей документ визначає, **як клінічний контент пишеться, цитується, оцінюється і ревʼюється** у knowledge base проєкту. Без цього документа: - Три клініцисти-співзасновники не мають спільної мови для рев'ю - Не існує об'єктивних критеріїв «good content» vs «bad content» - Неможливо зробити відтворювану оцінку evidence - Нові контрибутори не знають, як пропонувати зміни Цей документ — **редакційний стандарт** проєкту. Аналоги: NCCN Guidelines Methodology, Cochrane Handbook, ESMO Living Guidelines Methodology. --- ## 1. Принципи ### 1.1. Evidence-based by default Кожна клінічна твердження в knowledge base має бути прослідковане до первинного джерела. Немає «загальновідомого» контенту без цитати. ### 1.2. Transparency over elegance Якщо джерела суперечать одне одному — **показуємо суперечність**, не вибираємо «переможця» за власним смаком. Клініцист, що використовує систему, має право знати про розбіжність. ### 1.3. Дата важливіша за авторитет Стаття 2020 року з NEJM може бути застаріла у 2026. Recent evidence з меншого джерела може бути валідніша за стару з топового. Ієрархія джерел не заміщує temporal currency. ### 1.4. Explicit over implicit Те, що не сказано явно, не існує. «Препарат X звичайно використовують у дозі Y» без цитати — не враховується. ### 1.5. Uncertainty is content, not a gap «Evidence недостатнє для рекомендації» — це повноцінний висновок, не провал. Система має вміти сказати «не знаємо», а не припускати. ### 1.6. Local context matters Міжнародні настанови (NCCN, ESMO) — основа, але не єдина правда. Українська доступність препаратів, протоколи МОЗ, формуляр НСЗУ — обов'язковий шар для клінічно корисних рекомендацій. --- ## 2. Ієрархія джерел Ієрархія визначає, який вага призначається різним типам джерел при розбіжностях. ### 2.1. Tier 1 — Consensus guidelines Найвищий пріоритет. Використовуються як основа рекомендацій. **Міжнародні:** - NCCN Guidelines (актуальна версія; зазначати версію: v.X.YYYY) - ESMO Clinical Practice Guidelines - ASCO Clinical Practice Guidelines - EHA Guidelines (онкогематологія) - BSH Guidelines (Велика Британія, онкогематологія) - EASL Guidelines (при HCV-related pathologies) - CAP Guidelines (Pathology) **Класифікаційні:** - WHO Classification of Tumours 5th ed. (IARC Blue Books) - AJCC Cancer Staging Manual 8th ed. (готується 9-те) - ICD-O-3.2 - Lugano Classification (для лімфом) **Регуляторні:** - FDA drug labels (openFDA.gov) - EMA EPARs - Накази МОЗ України — уніфіковані клінічні протоколи з онкології - Державний формуляр України - Перелік реімбурсованих препаратів НСЗУ ### 2.2. Tier 2 — High-quality primary evidence Використовуються коли guidelines застаріли або не покривають ситуацію. - Peer-reviewed RCT (Phase 3) у журналах з IF ≥10: NEJM, Lancet, JAMA, Nature Medicine, Cell, JCO, Annals of Oncology, Blood, Lancet Oncology, Journal of Hematology & Oncology - Cochrane Systematic Reviews - Large meta-analyses (peer-reviewed, з методологією PRISMA) - Registration trials для FDA/EMA approvals ### 2.3. Tier 3 — Primary evidence, нижча сила - Phase 2 RCT - Phase 3 з обмеженнями (малий N, non-US/EU cohort, surrogate endpoints) - Network meta-analyses - Real-world evidence studies (Flatiron, SEER-based, реєстрові дані) - Post-marketing surveillance studies ### 2.4. Tier 4 — Supporting evidence Можна цитувати, але не як основу для сильних рекомендацій. - Phase 1-2 single-arm studies - Retrospective cohort studies - Conference abstracts (ASCO, ESMO, ASH) — маркуємо як preliminary - Expert opinion papers у peer-reviewed журналах ### 2.5. Tier 5 — Molecular knowledge bases Окрема категорія для mutation-treatment associations. - OncoKB — з рівнями доказовості 1, 2, 3A, 3B, 4, R1, R2 - CIViC (community-curated) - JAX Clinical Knowledgebase - My Cancer Genome Ці бази є **агрегаторами первинних доказів**. При використанні їх рекомендацій, зберігаємо посилання на базу + посилання на первинне дослідження, на яке вона посилається. ### 2.6. НЕ приймаються як джерела - Non-peer-reviewed preprints (medRxiv, bioRxiv) — окрім як indicative signal, що треба слідкувати; не як основа рекомендації - Промоційні матеріали фармкомпаній - Медичні блоги, podcasts, news articles - Статті з predatory journals (перевірка через Beall's List, DOAJ) - ChatGPT/LLM-generated content без human verification - Wikipedia --- ## 3. Структура клінічної рекомендації Кожна рекомендація в knowledge base має **обов'язкову структуру**. ### 3.1. Обов'язкові поля ```yaml recommendation_id: REC-HCV-MZL-001 disease_entity: HCV-associated marginal zone lymphoma clinical_scenario: > First-line therapy for HCV-positive MZL without red flags for transformation recommendation: > DAA (sofosbuvir/velpatasvir) + BR (bendamustine/rituximab) as concurrent therapy, followed by R-maintenance for 2 years evidence_level: Strong (see section 4) strength_of_recommendation: Preferred (see section 4) sources: - type: guideline id: NCCN-B-cell-Lymphomas-v2.2026 page_or_section: MZL-3 date_accessed: YYYY-MM-DD - type: guideline id: ESMO-MZL-2020 url: https://www.annalsofoncology.org/... - type: primary_rct id: BArT-trial citation: Arcaini L et al., Blood 2014;124:2753-2760 pmid: XXXXXXXX - type: primary_rct id: BRIGHT-study citation: Flinn IW et al., J Clin Oncol 2019 pmid: XXXXXXXX applicable_population: - HCV RNA-positive - MZL confirmed histologically - No red flags for high-grade transformation contraindications_link: [CONTRA-AMIODARONE-SOFOSBUVIR, CONTRA-HBV-NO-PROPHYLAXIS] last_reviewed: YYYY-MM-DD last_reviewer_ids: [reviewer-id-1, reviewer-id-2] notes: > Historical alternative (R-CHOP) is addressed in REC-HCV-MZL-002 for patients with red flags for transformation ``` ### 3.2. Заборонені формулювання **Не вживаємо без контексту:** - «найкращий», «оптимальний», «ідеальний» — subjective, не evidence - «більшість пацієнтів» — без конкретного % і джерела - «доведено ефективним» — треба сказати як саме (OS, PFS, ORR) - «загалом добре переноситься» — треба конкретні toxicity rates - «сучасний стандарт» — без посилання на конкретну настанову + дату **Замінюємо на:** - «preferred per NCCN v.X.YYYY, category 1» - «30% of patients achieve CR per BArT trial (Arcaini 2014)» - «median OS extension of 3.2 months (HR 0.78, 95% CI 0.65-0.94) per trial X» - «grade 3-4 neutropenia in 18% per registration trial» ### 3.3. Language neutrality Рекомендації пишуться **фактично**, без промоційного тону. Порівняйте: **Погано:** «Пембролізумаб — революційний breakthrough у лікуванні НМРЛ» **Добре:** «Пембролізумаб + хіміотерапія покращив OS у порівнянні з хіміотерапією (HR 0.56, 95% CI 0.45-0.70) за KEYNOTE-189 (Gandhi 2018)» --- ## 4. Оцінка сили доказів Ми **не створюємо власну шкалу**, а використовуємо встановлені. ### 4.1. Evidence Level (сила доказу) Використовуємо адаптовану **GRADE** (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) — міжнародний стандарт, використовується Cochrane, WHO, NICE. | Рівень | Значення | Типові джерела | |---|---|---| | **High** | Подальші дослідження малоймовірно змінять оцінку ефекту | Multiple RCTs з consistent results + meta-analysis | | **Moderate** | Подальші дослідження можуть суттєво вплинути | Single RCT або RCTs з обмеженнями | | **Low** | Подальші дослідження ймовірно змінять оцінку | Observational studies, small RCTs | | **Very low** | Оцінка дуже невизначена | Case series, expert opinion | ### 4.2. Strength of Recommendation (сила рекомендації) Окремо від evidence level. Рекомендація може мати Moderate evidence, але Strong strength (якщо великий клінічний ефект і немає альтернатив). | Рівень | Значення | |---|---| | **Preferred / Strong** | Benefit clearly outweighs harm; usually recommend | | **Alternative / Conditional** | Balance of benefit and harm is closer; individualize | | **Not recommended** | Evidence against use, OR harm ≥ benefit | | **Insufficient evidence** | Cannot determine benefit-harm balance | ### 4.3. NCCN Categories як cross-reference Для сумісності з клінічною практикою в США, також вказуємо NCCN category, якщо рекомендація взята з NCCN: - **Category 1:** High-level evidence + uniform NCCN consensus - **Category 2A:** Lower-level evidence + uniform NCCN consensus - **Category 2B:** Lower-level evidence + non-uniform NCCN consensus - **Category 3:** Major NCCN disagreement ### 4.4. Molecular/Biomarker evidence — OncoKB levels Для рекомендацій, основаних на молекулярних маркерах: - **Level 1:** FDA-approved biomarker для конкретної пухлини - **Level 2:** Standard of care biomarker в guidelines для конкретної пухлини - **Level 3A:** Clinical evidence in same indication (early phase) - **Level 3B:** Clinical evidence in different indication - **Level 4:** Preclinical evidence - **Level R1:** Standard care resistance - **Level R2:** Investigational resistance ### 4.5. Що НЕ робимо - Не створюємо кастомні 1-10 rating scales - Не агрегуємо evidence у composite score - Не робимо ranking рекомендацій через single number - Не автоматизуємо evidence evaluation через LLM Ranking за single composite score — це шлях, яким пішов IBM Watson, і який приховує реальну структуру доказів. Ми презентуємо рекомендації з повним breakdown, лікар обирає сам. --- ## 5. Цитування джерел ### 5.1. Мінімальна інформація для цитати Кожне джерело в knowledge base зберігається з: ```yaml source_id: "NCCN-B-Cell-Lymphomas-v2.2026" # unique identifier type: guideline | phase3_rct | meta_analysis | regulatory | molecular_kb | other title: "NCCN Guidelines for B-Cell Lymphomas" version_or_edition: "v.2.2026" # для guidelines authors: ["Zelenetz AD", "..."] # для RCT/меш-аналізів journal: "Blood" # для статей year: 2026 pmid: "XXXXXXXX" # якщо є doi: "10.XXXX/..." # якщо є url: "https://..." date_accessed: "2026-04-15" # коли актуально переглянуто для внесення access_notes: "Subscription required via institutional access" # якщо закрите ``` ### 5.2. Traceability requirement Кожне клінічне твердження в knowledge base має бути «одним кліком» від цитати. На практиці це означає: - UI відображення рекомендації завжди показує список джерел - Клік на джерело → opens source record з повною метаінформацією - Клік на PMID → opens PubMed entry (external) - Клік на DOI → opens publisher page (external) ### 5.3. Коли guideline і RCT розходяться Наприклад, NCCN рекомендує X, але recent RCT (після останнього guideline update) показує, що Y краще. **Підхід:** 1. Фіксуємо обидва 2. Відображаємо обидва з датами: "NCCN v.1.2025 рекомендує X (дата: Jan 2025); RCT [name] published Mar 2025 показав Y superior" 3. Не приховуємо суперечність, не вибираємо за read 4. Clinical Co-Lead комітет обговорює, як формулювати рекомендацію з урахуванням двох перспектив ### 5.4. Управління застарілими джерелами Guidelines оновлюються (NCCN — кілька разів на рік). Системі потрібна дисципліна: - Source record має field `currency_status`: current | superseded | historical - Superseded source залишається в БД з вказівкою на replacement - Рекомендація, що посилається на superseded source, автоматично позначається flag `needs_review` під час quarterly audit --- ## 6. Процес internal review ### 6.1. Перед поданням на review Contributor перевіряє: - [ ] Всі поля рекомендації заповнені - [ ] Мінімум 2 незалежні джерела Tier 1 або 2 - [ ] Контрадикції перелічені і зв'язані - [ ] Evidence level оцінено з GRADE обґрунтуванням - [ ] Strength of recommendation обрано з обґрунтуванням - [ ] Formatting і language neutrality перевірено - [ ] Немає заборонених формулювань з розділу 3.2 - [ ] Поле `applicable_population` чітко задане - [ ] Дата last_reviewed — поточна ### 6.2. Clinical review checklist Кожен з двох незалежних reviewers проходить: **Коректність джерел:** - [ ] Цитати існують і доступні - [ ] Опис даних з джерела відповідає реальному змісту джерела - [ ] Найсвіжіші релевантні настанови процитовані - [ ] Конфлікти з іншими джерелами задокументовані **Клінічна коректність:** - [ ] Рекомендація відповідає current standard of care - [ ] Рівень доказовості оцінений коректно за GRADE - [ ] Applicable_population — точна, без over/under-inclusion - [ ] Нічого важливого не пропущено (альтернативи, контрадикції) **Консистентність:** - [ ] Не суперечить існуючим рекомендаціям у БД (або явно розходиться з documented rationale) - [ ] Термінологія консистентна з існуючою - [ ] Формулювання не promotional **Безпека:** - [ ] Всі hard contraindications перелічені - [ ] Warnings (особливо black box warnings FDA) перелічені - [ ] Взаємодії з поширеними concomitant medications перевірені ### 6.3. Dual review resolution - Обидва reviewers згодні → merge - Reviewer A згоден, Reviewer B має питання, які requestor виправив → merge після acknowledgment B - Reviewers принципово розходяться → escalate до third reviewer або до full Clinical Editorial Board discussion - Контроверсія не вирішується → **document both positions** з явною поміткою і let clinician-user вирішувати ### 6.4. Emergency content updates Для критичних оновлень (drug recall, safety alert, нова black box warning): - Один Clinical Co-Lead + один зовнішній експерт можуть approve emergency change - Change публікується з label `emergency_update` - Full dual review протягом 7 днів post-publication - Retroactive audit через 30 днів --- ## 7. Мовна політика ### 7.1. Внутрішня мова knowledge base — англійська Knowledge base зберігається англійською для: - Сумісності з міжнародними термінологіями (SNOMED CT, ICD-O, LOINC) - Цитувань англомовних джерел без translation noise - Міжнародного collaborators потенціалу ### 7.2. Output — багатомовний Система генерує документи українською (primary) та англійською (for reference). Translation: - Клінічна термінологія — використовуємо офіційні українські відповідники з МКХ-10/11, наказів МОЗ, українських медичних словників - Назви препаратів — за Державним формуляром України - Назви досліджень — зберігаємо оригінальні англійські (KEYNOTE-522, BArT, BRIGHT тощо), не транслітеруємо - Dosage units — метричні, SI-compliant (мг/м², мг/кг) ### 7.3. Consistency через glossary Ведеться `GLOSSARY.md` з узгодженими translation pairs для clinical terms. Це частина проекту, public і editable через standard review. --- ## 8. Conflict of interest (CoI) disclosure Всі contributors клінічного контенту декларують CoI перед першим прийнятим PR. Declaration public на сайті проекту. ### 8.1. Типи CoI, що потребують декларації - Консалтинг для фармкомпаній (з переліком компаній) - Speaking fees, honoraria - Research grants (institutional і personal) - Advisory board membership - Equity / stock ownership у medical ventures - Intellectual property / patents - Family members з industry ties ### 8.2. Recusal rules Contributor з декларованим CoI **не може бути primary author** для рекомендацій, що стосуються продуктів компаній, з якими він має зв'язок. Може бути reviewer якщо: - CoI явно задекларований у review comments - Другий reviewer — без CoI з цим же продуктом - Escalation до Clinical Co-Lead для final approval ### 8.3. Публічна CoI page На сайті проекту — публічна сторінка: ``` Clinical Content Contributors — CoI Declarations [Reviewer Name], [Credentials], [Institution] Last updated: YYYY-MM-DD Industry relationships: - [Company X]: Speaking honoraria 2024-2025 - [Company Y]: Advisory board 2023 Research grants: - [NIH/European grant]: ongoing No ownership in medical companies ``` --- ## 9. Knowledge base hygiene ### 9.1. Періодичний review Раз на квартал кожен domain reviewer проходить свою область і перевіряє: - Чи не з'явилися нові major guidelines (NCCN updates, ESMO updates) - Чи не з'явилися practice-changing RCTs (plenary abstracts ASCO/ESMO/ASH) - Чи не було FDA safety alerts / drug withdrawals - Чи рекомендації з last_reviewed > 6 місяців — валідні Результат — quarterly report, публічний, з описом змін. ### 9.2. Annual full audit Раз на рік — full audit всіх рекомендацій у домені, не тільки recently changed. Випадкова вибірка (20% рекомендацій) перевіряється на coherence. ### 9.3. Deprecation Застарілі рекомендації не видаляються миттєво: - Flag `deprecated` з `deprecated_reason` і `replacement_id` - Deprecation period — 6 місяців з warning - Архів зберігається безстроково для retrospective audits --- ## 10. Приклад застосування (mini case) Щоб показати, як Standards працюють на практиці — коротка демонстрація з HCV-MZL контекстом (реальний приклад буде в Reference Case doc). **Сценарій:** додаємо нову рекомендацію "DAA + BR для HCV-MZL 1L" **Contributor Q:** ```yaml recommendation_id: REC-HCV-MZL-001 disease_entity: HCV-associated marginal zone lymphoma clinical_scenario: First-line therapy, no red flags for transformation recommendation: > Concurrent DAA (sofosbuvir/velpatasvir) + BR (bendamustine/rituximab) × 6 cycles, followed by rituximab maintenance 375 mg/m² q8w × 12 doses evidence_level: Moderate (GRADE) strength_of_recommendation: Preferred sources: - {type: guideline, id: "NCCN-B-Cell-Lymphomas-v2.2026", section: "MZL-3"} - {type: guideline, id: "ESMO-MZL-2020-guidelines"} - {type: guideline, id: "EASL-HCV-2023"} - {type: phase2_trial, id: "BArT", citation: "Arcaini L, Blood 2014", pmid: "..."} - {type: phase3_rct, id: "BRIGHT", citation: "Flinn IW, JCO 2019", pmid: "..."} ... ``` **Reviewer A (онкогематолог):** Верифікує клінічну коректність, доза, схема — OK. Зазначає: "Slight correction — bendamustine dose reduction to 70 mg/m² при FIB-4 > 3.25 має бути explicit, не тільки в нотатках". **Reviewer B (гепатолог):** Верифікує HCV-related частину. Зазначає: "Заборонена комбінація sofosbuvir + amiodarone — потрібна окрема CONTRA-запис і link з рекомендації". Creates CONTRA-AMIODARONE-SOFOSBUVIR entry. **Contributor Q** вносить виправлення → reviewers approve → merge. Changelog: ``` 2026-04-XX REC-HCV-MZL-001 created Contributor: [id-Q] Reviewers: [id-A], [id-B] Sources: 5 (2 guidelines, 3 trials) Evidence level: Moderate Related entries: CONTRA-AMIODARONE-SOFOSBUVIR (new), REC-HCV-MZL-002 (alternative aggressive path, existing) ``` --- ## 11. Governance цього документа - Зміни в Clinical Content Standards потребують consensus всіх Clinical Co-Leads + 14 днів public comment - Перегляд документа раз на рік або за потреби - Changelog ведеться в CHANGELOG-CCS.md --- ## 12. Поточний статус і обмеження **v0.1 означає:** - Skeleton для стартового обговорення з Clinical Co-Leads - Потребує calibration під український клінічний контекст - Потребує альфа-тестування на першій реальній рекомендації **Що ще не вирішено:** - Точний формат YAML/JSON для зберігання рекомендацій (Schema doc) - Інструменти для автоматичного source validation - Integration з reference management (Zotero? local bibliography?) - Переклад GLOSSARY для початкових нозологій **Перший test:** застосування Standards до HCV-MZL reference case — чи зможемо ми відтворити реальний верифікований документ через дисциплінований клінічний процес по цих standards? --- **Пропозиції, критика, pull requests — вітаються через стандартний governance process (CHARTER.md §6).**